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【肿瘤科普】从进化的角度思考和应对：肿瘤的治疗和耐药
不过癌细胞自己是没有智慧思考到自己杀死了人体宿主，自己根本没有办法永生，它们做的只是疯狂地夺取养分，疯狂地分裂增殖、转移。很多时候，我们可以想象，如果可以和癌细胞对话，告诉它们不要这么猖狂，你们把宿主杀死了，自己也没有好日子，但是这只是个假想而已。
预防肿瘤我们要做的可能很简单，就如电影《超体》里所说，让人体细胞生存的环境适宜，洁净的饮食、空气和水，健康的心态，适当的运动等等。
靶向药物也是如此，那些批准上市的靶向药物不是吃下去就药到病除，也不是几天之内就有效了，更不是治愈了肿瘤，而是在生存时间有了一定的延长。不管是多贵的靶向药物都不是100%的患者都有效，而且注定还是会耐药。原因很简单肿瘤具有异质性，而且肿瘤细胞分裂时随机产生很多基因突变，以增加这种异质性，癌细胞把保持和增加异质性作为其获取生存优势的一个法宝。
我现在感觉那些能够长期与癌共舞的人，更多的还是保持自己的免疫系统与癌细胞的一个平衡。如肿瘤学家所说，肿瘤耐药不是基因突变的问题，而是进化的问题。2016年4月发表在Nature的一篇论文对肿瘤的进化和治疗进行了论述，癌度对其进行编译，以期望可以帮助到那些正面临药物耐药的患者。
肿瘤的异质性2012年科学家对两个肾癌患者的原发灶、转移灶样本进行基因测序，发现即便是同一个患者的两个样本，其基因突变也是不同的。每一个患者身上的不同样本能发现100个突变。 
肿瘤细胞不断分裂，增殖，新的突变导致产生新的肿瘤群，表现在一颗树不断产生分枝（见下面的图4）。如果一种治疗手段可以直接攻击那颗树的主干，也就是最原始的基因突变，可能是效果最好的。有一些药物是这样做的，但问题是随后不久也面临着复发。
常规治疗手段使得“我们如此迷恋肿瘤越小越好，但是忽略了那些残余的耐药细胞。”因此如果可以同时靶向肿瘤主干线的多个突变，或者可以有较好的效果。如果使用两种靶向药物，或者存在多处转移的患者使用三种靶向药物，也许效果会更好。但问题是很多基因突变是没有靶向药物的，因此研究者开始将眼光投向免疫治疗。
由于肿瘤细胞存在基因突变，因此其细胞表面的抗原与正常细胞的不同，可以被免疫系统识别。研究发现如果癌细胞表面异常的抗原是来源于主干突变（肿瘤进化树的靠前的树干），则往往效果较好，患者生存期也较长，这也好理解，因为这样免疫系统灭掉了多种癌细胞。
目前正在开展的研究-TRACERx，将对850名肺癌患者的治疗过程进行追踪，研究治疗的不同阶段，肿瘤遗传变异的进化情况。获得这项研究的数据，研究者希望可以以进化的角度进行肿瘤的治疗。当然这可能会运用细胞治疗，不过这可不是前段时间被抨击的那种细胞治疗，而是把那些可以识别肿瘤主干基因突变的免疫细胞挑选出来，扩增并且回输。
 那些耐药细胞之所以很少，是因为耐药性往往也意味着适应性的降低，如果使用大剂量化疗，反而使得那些原本不具有生存优势的耐药细胞获得了生存优势。这好比是一把雨伞，下雨的时候雨伞是好东西，但是没有下雨的晴天，雨伞是一个负担，癌细胞会倾向丢失耐药基因。因此如果能巧妙地利用肿瘤细胞群之间的竞争，这将有助于患者长期获益。
研究者在移植了乳腺癌细胞的老鼠身上开展的研究发现，这一进化思维是管用的。
第一组老鼠使用能耐受的大剂量紫杉醇，一旦治疗停止，肿瘤很快就复发了。 第二组老鼠使用的是跳跃计量，即时而高计量，时而低剂量，但效果也不理想。 第三组老鼠使用可耐药的大剂量紫杉醇，一旦观察到肿瘤缩小，立即降低药物计量，效果非常明显。5只老鼠的3只甚至不再需要药物了。这其实就是利用了肿瘤的药物敏感细胞和耐药细胞的竞争关系。
最近新英格兰医学杂志有个报道，在ALK靶点上有一个经典的案例，即一个患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，耐药后使用了第三代ALK抑制剂3922，后来3922也耐药了，患者的肝部病灶出现了增殖，基因检测发现了L1198F突变，这个突变竟然对之前耐药的第一代ALK抑制剂克唑替尼敏感。肿瘤学家认为可以巧妙地引导肿瘤按照这一路线发展。
他们以一个故事来展示这个思路：为了消灭老鼠，引入了老鹰，但是老鹰只能在空中杀灭在空旷地方出现的老鼠，藏在灌木丛的老鼠则发现不了。为此再引入一个老鼠的天敌——蛇，蛇伏击藏在灌木丛的老鼠，但是跑到空旷地方的老鼠则没有办法，因为空旷地方老鼠能轻易地观察到蛇的出现就逃走了，但是躲在空旷地方的老鼠又可使用天空的老鹰来解决。通过老鹰和蛇的交替使用，可以把老鼠给极大地限制住。
对于肺腺癌患者来说，有很高的概率存在EGFR突变，使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙后，逐渐产生了T790M耐药，因此可以再次使用第三代靶向药物奥希替尼，但是奥希替尼也会耐药，产生最开始我们所说的C797S。
【肿瘤科普】从进化的角度思考和应对：肿瘤的治疗和耐药 文章来源：癌度 治疗中进展的肿瘤被认为是发生了永久性的改变,因而需要不同的治疗计划。这种看法有几个原因。
首先，之前的很多研究对发生耐药突变的细胞进行实验分析。这些研究通常使用毒性药物对细胞进行长时间处理，持续增加浓度。这样的药物浓度要比临床所使用的高很多。基于这样的研究，在1979年对多重耐药(MDR)表型的发现，其由P-糖蛋白药物外排转运体的过表达造成的。但随后多个对P-糖蛋白拮抗剂3期临床试验未能显示任何疗效时，MDR的临床相关性受到了质疑。
其次，某些基因发生耐药突变，如EGFR、BCR-ABL和KIT等。这些突变可以解释吉非替尼、厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的继发性耐药。
最后，在出现疾病进展时停止治疗是当前临床试验实施中的主要模式。因此，现在药物轮换使用的方法还处于一种尝试。
因此澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症研究中心的科学家准备进行这样的一个临床研究。
这个临床试验有这么几个问题：
1 目前抽血做基因检测的价格还是比较高的？很多家庭承担不起这样反复抽血检测。 2 使用什么技术跟踪检测T790M出现的频率？T790M出现的频率真实反映体内癌细胞的比例吗？二代基因检测技术检测血浆游离肿瘤DNA的灵敏度也需要提高，有时测不到。某些PCR的检出测灵敏度不错，但是有的PCR方式不能给出来T790M的突变频率。 3 癌细胞也许会向其他耐药基因和位点进化，如c-MET扩增，下游KRAS等激活等。 以上这些问题值得思考，当然癌度相信也应该有办法克服。一个办法是使用数字PCR监控EGFR和ALK的这些突变位点，数字PCR可以进行定量，灵敏度高于ArmsPCR，而且价格也较为合适。
因此澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症研究中心的科学家准备进行这样的一个临床研究。 2 患者出现耐药后，且确定是T790M突变导致的耐药后，更换至第三代靶向药物奥希替尼（AZD9291）。 3 使用外周血做样本，监控血液里T790M突变的频率下降情况，如果T790M突变比例出现大幅下降，则更换至第一代靶向药物。4继续监控血液样本中T790M突变出现的频率，如果开始出现大幅度上升，则更换至第三代靶向药物。5一代和三代靶向药物轮换，利用肿瘤细胞间的竞争，达到患者长期获益的目的。
这个临床试验是否已经开展了不得而知，也没有人能保证这个策略一定管用。
关键点
1、在疾病进展之后使用相同的治疗药物无效通常认为是由于耐药性导致，但也有观点认为在癌症进展后，再次给药也具有一定的敏感性； 2、自发、可逆和表观耐药机制可能解释再次给药有效现象，或者癌细胞可能独立于耐药而增殖。 3、被选择出来的耐药克隆细胞也许并不是对治疗的主要对象。 4、需要重新评估耐药的定义，明确疾病进展时对耐药和何时换药的指导。 5、将耐药机制应用至临床实践能够获得的好处暂时超过传统给药方案，包括增加治疗选项，降低成本，并且在未降低效果的同时提高生存质量。
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【肿瘤科普】从进化的角度思考和应对：肿瘤的治疗和耐药
时间:2016-10-23 13:03来源:康复乐园 作者:康复乐园 点击:
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