2015年12月21日讯--美国制药巨头默沙东（Merck & Co）在研PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）近日在美国监管方面传来喜讯，FDA已批准扩大Keytruda黑色素瘤适应症，用于一线治疗晚期（不可切除性或转移性）黑色素瘤。之前，FDA已授予Keytruda一线治疗晚期黑色素瘤的优先审查资格。
 

此次批准，标志着Keytruda在晚期黑色素瘤方面收获的第2个适应症，Keytruda也由此成为FDA批准用于一线治疗无论BRAF状态如何的晚期黑色素瘤的首个PD-1免疫疗法。
 

上月底，FDA批准百时美施贵宝PD-1免疫疗法Opdivo作为单药疗法一线治疗BRAF V600野生型晚期黑色素瘤，但拒绝批准Opdivo单药一线治疗BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤的申请。这也意味着，一线治疗晚期黑色素瘤方面，Keytruda适用人群较Opdivo更广。此次批准，无疑是本年度圣诞节来临之际FDA送给默沙东的最大礼物。
 

此次扩大批准，是基于一项多中心、对照III期KEYNOTE-006研究的数据。该研究在834例不可切除性或转移性黑色素瘤患者中开展，这些患者之前未接受过百时美免疫疗法Yervoy (易普利姆玛，ipilimumab)并且至多接受过一种其他系统治疗。研究中，患者随机（1:1:1）分配至Keytruda（10mg/kg，每2周一次，n=279）、Keytruda（10mg/kg，每3周一次，n=277）、Yervoy（3mg/kg，每3周一次，n=278）。主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
 

数据显示，一线治疗晚期黑色素瘤时，与Yervoy相比，Keytruda在总生存期（OS）方面表现出显著的优越性：与Yervoy相比，Keytruda 10mg/kg/每2周一次治疗使患者死亡风险显著降低37%（HR=0.63，95% CI: 0.47, 0.83；p<0.001）；Keytruda 10mg/kg/每3周一次治疗使患者死亡风险显著降低31%（HR=0.69，95% CI: 0.52, 0.90；p=0.004）。
 

无进展生存期（PFS）方面，Keytruda也表现出相对于Yervoy的显著优越性：与Yervoy治疗组（中位PFS=2.8个月,95% CI:2.8,2.9）相比，Keytruda 10mg/kg/每2周一次治疗组（中位PFS=5.5个月,95% CI:3.4,6.9；p<0.001）和Keytruda 10mg/kg/每3周一次治疗组（中位PFS=4.1个月,95% CI:2.9,6.9；p<0.001）中位PFS显著延长，疾病进展或死亡风险显著降低42%。
 

总缓解率（ORR）方面，Keytruda也表现出相对于Yervoy的显著优越性：Yervoy治疗组ORR为12%（95% CI: 8,16）、部分缓解率（PRR）为10%、完全缓解率（CRR）为1%；Keytruda 10mg/kg/每2周一次治疗组ORR为34%（95% CI: 28,40）、PRR为29%、CRR为5%，94例患者实现客观缓解，缓解持续时间为1.4-8.2个月；Keytruda 10mg/kg/每3周一次治疗组ORR为33%（95% CI:27,39）、PRR为27%、CRR为6%，91例患者实现客观缓解，缓解持续时间为1.4-8.1个月。
 

PD-L1状态：8%的患者为PD-L1阳性黑色素瘤，18%的患者为PD-L1阴性黑色素瘤，2%的患者PD-L1状态未知（PD-L1阳性：≥1%肿瘤细胞表达PD-L1）。BRAF状态：36%的患者为BRAF突变，其中46%之前接受过一种BRAF抑制剂治疗。携带BRAF V600E突变的黑色素瘤患者不被要求接受BRAF抑制剂疗法。安全性方面，最常见的不良反应为疲劳（Keytruda vs Yervoy: 28% vs 28%）、腹泻（Keytruda 26%）、皮疹（Keytruda vs Yervoy: 24% vs 23%）、恶心（Keytruda 21%）。
 

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。当前，PD-1/PD-L1免疫治疗领域竞争异常激烈，市场峰值高达350亿美元，该领域的佼佼者包括百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康。目前，各大巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。

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