胃癌新药

一个治疗胃癌的新药已经获 FDA 批准上市。雷莫芦单抗是抗血管生成抑制剂，主要用于治疗不可切除或转移且经过含氟脲嘧啶或含铂方案治疗的进展期胃癌或食管胃结合部腺癌。Smaglo 医生说，这是第一个获准用于胃癌的抗血管生成药物，结肠癌和其它非消化道恶性肿瘤中，抗血管生成药贝伐单抗和阿柏西普都已获批使用，这是第一次将此类药物用于胃癌。雷莫芦单抗对胃癌具有普遍适用性。曲妥珠单抗只适用于 HER2 过表达的胃癌，也就是说只有少部分人可能获益。这个药物的独特之处是可以单药使用，而曲妥珠单抗需要与其它药物联合，贝伐单抗与阿柏西普也是如此。

根据 REGARD 试验，FDA 在今年 4 月批准雷莫芦单抗单药治疗，该试验显示与安慰剂相比，生存获益明显。治疗组中位总生存 5.2 个月，而安慰剂组只有 3.8 个月。多因素调整分析后获益保持不变。

11 月 FDA 在另一项 3 期临床试验基础上批准其与紫杉醇联合应用治疗进展期胃癌或食管胃结合部腺癌。RAINBOW试验发现，加入雷莫芦单抗能明显延长总生存，雷莫芦单抗 + 紫杉醇与紫杉醇单药治疗的 OS 分别为 9.6 和 7.4 个月，PFS 明显延长，分别为 4.4 和2.86 个月。

世界范围内胃癌是第二大致死癌症，治愈非常困难，主要因为大多数病人就诊时即为进展期。诊断技术需要改进以尽早发现胃癌，现在病人治疗上又多了一个选择。生物学制剂通常不会带来太多的毒副作用，即使有一些毒性作用也同细胞毒类药物不同。

因为大多数病人在接受全胃或次全胃切除术后会比较衰弱，再加上复发带来的不良反应，因此毒性低对病人来说很关键。这样的病人通常应当接受单药或双药化疗，但不能耐受是阻碍治疗的主要原因。

雷莫芦单抗作为一种治疗选择，允许患者接受一种化疗药物 + 一种相对温和药物，甚至是温和药物单独应用，毒性会降低，但病人仍受益。鉴于雷莫芦单抗的优势，Smaglo 医生推测该药在胃癌中会试用于 1/2 线治疗，或是用于其它癌症类型的治疗。

Smaglo 医生预测在未来 5 年，免疫治疗将会成为癌症治疗中的重要组成，胃癌也是如此。

胃肠道基质瘤的变化

原发胃肠道基质瘤（GIST）切除后如果有高复发风险应接受辅助伊马替尼治疗 3 年，这已是标准治疗。然而辅助伊马替尼的作用可能要重新考量。新数据表明使用伊马替尼并不是治愈肿瘤而只是延迟肿瘤复发，接受伊马替尼治疗病人可能并不是真正比不接受治疗的病人好。

产生上述结论的研究需要不断完善，在更长的时间里，辅助伊马替尼治疗是否获益的证据将会比较混乱，争论也会一直存在，但由于肿瘤发生率低很难获得大量数据。一项 2 期试验研究 5 年辅助治疗对生存的影响，但结果尚需等待。

根据 GIST 位置、肿瘤大小、分裂指数等特征进行分层，评估哪些病人可能从辅助治疗中获益。但现有证据尚显武断，为什么治疗时间是 3 年？缺乏有力证据支持。

分层量表是基于早期研究结果，有一篇文章比较了治疗 1 年和 3 年的结果，发现更长时间的治疗改善 OS 和 RFS，而毒性相似，所以 3 年辅助治疗是目前最常选择的治疗时间。得到长期数据后以及更好地理解伊马替尼在预防复发中的作用后，这种情况可能会结束。

Smaglo 医生在评论本年度 GIST 的亮点时却谈起了平价医疗法案，他认为法案离完美距离尚远，但至少每个人都能获得一定的医疗保证。同时还能减少急诊就诊人群，这可能转化为更好、更早的进行检查，更好的控制癌症以及其它疾病。

肝细胞癌：令人失望，但的确前进了一步

HCC 今年没有新药上市，但在 2014 年却有一些重要发现、一些让人失望的事以及为新治疗方案而进行的不懈努力。在重要发现中，主要涉及对 HCC 病理生理学的理解。

He 医生说在最近的一项研究中，阐明了高脂饮食是肝癌的风险因素。研究发现肠道中的厚壁菌产生过多的脂多糖和一类胆酸，这二种物质与肝癌及进展风险相关。

另一项研究中涉及到更多的基础研究，结果可能不会很快转化为临床应用，但可能是生物学标志和未来该领域发展的基础。

分析了 608 名肝癌的跨种系替代特征（Transancestrysubstitution signatures），鉴定出独一无二的突变特征，主要适用于亚洲病人。这项研究工作阐明了以往未曾探讨的 HCC 发展过程中种系有关的突变过程。

许多研究者正在试图梳理结果并尝试设计新的试验，这对 HCC 研究的发展是非常有益的。关键词 - 治疗丙肝，降期肿瘤。Meta 分析结果显示需要治疗的丙肝被低估。如果治疗后能获得持续病毒学反应，死亡风险降低，发展为 HCC 的可能性也降低，较少需要进行肝移植。这项分析中的数据部分来自接受传统治疗的病人。现在治疗方案已经改善，获益可能会更大。

过去几年里，丙肝治疗进步很大，已经很清楚成功去除感染能降低肝硬化和肝癌死亡率，这远超过癌症治疗本身。这些数据不仅对肿瘤专家有意义，对所有从事医疗活动的人都很重要。任何有感染丙肝风险的人都应接受检查，慢性感染者应积极治疗。

另一项研究证实 HCC 肝移植前降期治疗，获得优异的 5 年 RFS 和 OS。187 名 HCC 病人中的 119 人接受局部治疗后可以进行肝移植，80% 病人移植后存活至少 5 年。

现在认为米兰标准是选择肝硬化或肝癌病人接受移植的金标准，病人损害只有一个且不超过 5 厘米或是 2-3 个损害皆不超过 3 厘米者可以考虑移植。

大肿瘤降期使病人满足移植标准，研究强调 MDT 对新诊断 HCC 的重要性。一些病人接受了局部治疗，但事实上他们需要接受 MDT 和移植程序的评估。

关于新药和新治疗方案的研究结果让人失望。目前唯一被批准用于全身治疗的药物是 2007 年获批的索拉非尼。近年来尝试一线应用靶向药物，对比药物是索拉非尼或是安慰剂。有些药物在 I 期临床中显示了良好作用，但进入 III 期试验后结果却让人失望。

2014 年有几个 III 期试验得出阴性结果。一个是 STORM 试验，评估索拉非尼用于辅助治疗。病人手术后随机接受索拉非尼或安慰剂治疗，没有生存获益。这项研究进行了多年，结果却让人失望。

另一个 HCC 比较有前景药物是c-MET 抑制剂 tivantinib。c-MET 蛋白增高 HCC 病人临床预后差、生存短。II 期试验显示 tivantinib 改善高表达 c-MET HCC 生存，对 c-MET 低表达 HCC 生存无改善。提示 c-MET 既是预后标志，也能做为治疗选择标志。Tivantinib 和使用 c-MET 选择治疗正在进行国际随机试验。

此外日益增长的治疗费用也为治疗选择蒙上阴影，治疗费用或许是今年临床医生最关注的问题。保险与社会应当对治疗费用有更多的了解。

胰腺癌：逐步迈向更佳治疗

Michael J. Pishvaian 博士说，胰腺癌进展滞后其它消化道肿瘤。几十年努力 5 年生存率仍徘徊在 -5%，突破性进展几乎没有。虽然慢但情况的确在改善。胰腺癌治疗方面比以前做的更好，不但一线治疗，现在已有病人进入二线和三线治疗，这在胰腺癌治疗以往前所未闻。

2011 年前，唯一的治疗药物是吉西他滨，生存达 6 个月，现在这种情况正在改变。法国的研究小组在 ASCO 上公布了一项研究，他们使用已经进入市场的药物联合治疗，结果显示提高生存。

5-FU+ 叶酸 + 依立替康 + 奥沙利铂 (FOLFIRINOX) 的联合治疗比吉西他滨毒性更强，但生存时间延长一倍，48.4% 接受联合治疗的病人 1 年后仍存活，而吉西他滨组只有 20.6%。这个结果告诉我们在胰腺癌治疗方面正在进步，有望改变现有治疗模式。

2 年后另一项研究揭示纳米紫杉醇 + 吉西他滨治疗改善 OS。这种联合治疗改善生存作用明显，但达不到 FOLFIRINOX 的疗效。现在已经不再使用吉西他滨单药治疗，因为有了其它的治疗选择。这是胰腺癌治疗的突破，我们开始着手设计胰腺癌二 / 三线治疗试验。

我们正在不断自我超越，不仅仅是获得更好的治疗，活的更长，而且要活的更好，即便疾病进展。很多病例癌症已开始播散，但病人却没有任何症状，联合治疗延缓进展，允许更多时间进行其它治疗。

今年没有新突破，但仍有一些小进步，特别二线治疗。联合卡培他滨 + ruxolitinib二线治疗转移病人，Ruxolitinib 是获批治疗骨髓纤维化的药物。虽未得到阳性结果，但亚组病人可能获益，这些病人的特征是常用的炎性标志 CRP 增高。该亚组病人 3- 和6- 月生存是 48% 和 42%，安慰剂组有 29% 和 11%。

另一个在研二线治疗是 MM-398，是纳米脂质体伊立替康，有更长的循环周期。病人接受 MM-398+5-FU+ 叶酸治疗获得 OS 6.1 个月而 5-FU+ 叶酸对照组 OS 为4.2 个月，增加 1.9 个月。

研究的重点主要在辅助治疗方面，当病人接受了一个似乎成功的手术，可现实是 70%-80% 会出现复发，5 年生存率小于 5%。研究已经证实术后化疗改善生存，目前研究重点是如何进一步改善方案和生存。我们已经看到了希望，这将是我们临床试验重点跟进的方向。

生物标志和免疫治疗是所有癌症最有前景的领域，胰腺癌领域尚在探索阶段。第一个可能用作标志的是 BRCA2 基因突变，BRCA1 和BRCA2 突变与乳癌和卵巢癌发病风险增高有关，但在胰腺癌中有 3%-5% 病人出现阳性。

PARPi 对 BRCA 有关的乳癌、卵巢癌显示了治疗作用，目前也已用于有 BRCA 突变的胰腺癌病人，得出相当好的结果。我们认为 PARPi 有可能成为第一个真正靶向胰腺癌亚组人群的治疗，开启胰腺癌治疗的一扇门。

另一个比较有意义的是细胞周期突变，胰腺癌中与控制细胞周期有关的突变很常见，驱动细胞周期的是 CDKs 活化。这项工作尚处在临床前阶段，最近有研究观察 CDKs 联合其它治疗。

数据仍处于早期阶段但却让人鼓舞，希望之一就是进一步明确选择方法，现在我们正在做更多遗传学和基因组分析，希望能发现合适的药物治疗合适的病人。胰腺癌工作网正在努力提供胰腺癌病人和他们的初级医生更多的分子信息，长期目的是病人数据库。

Pishvaian 医生认为，不断有证据显示增强免疫系统对抗胰腺癌是非常有吸引力的一种治疗方法。靶向 PD-1 和 PD-L1 途径的新药显示了前景。2014 胃肠道癌症大会上，一项革新性的免疫治疗是联合使用二种不同抗癌疫苗，结果显示免疫治疗对胰腺癌有效。

今年是否还有其它值得一说的事情吗？答案是几乎没有单一有巨大影响的事件，但我们的确在逐渐进步。

结直肠癌：需要更多的分子特征

Marshall 医生说，结直肠癌是西方最常见消化道恶性肿瘤，2014 年没有单一事件值得一提。最有意义的事是更多分子特征的明确导致更好治疗反应和提高治疗反应率。最不好的事是持续攀高的药物费用。现抗 EGFR 治疗前明确 KRAS 状态是实践标准，但应增加全 RAS 检查，因为 20% 病人还有其它 RAS 突变。

大约 40% 病人有 KRAS 突变，不仅仅抗 EGFR 治疗无效，而且也是预后差的表现，全 RAS 突变病人也是一样。现在我们已能明确哪些病人适合抗 EGFR 治疗，治疗获益正在稳定提高，我们正在跟随正确的方向。

现在存在的问题是不能广泛检测全 RAS，特别是在美国。另一个问题是在美国很难找到做这种检查的实验室。在应用帕尼单抗和西妥昔单抗前，了解全 RAS 的意义并进行检测是很重要的。

对于在大型诊疗中心接受治疗的病人来说这不是一个问题，但对于在社区治疗的病人来说就是一个问题。社区肿瘤医生通常要治疗各种癌症，可能对这方面的变化了解不充分。

辅助治疗 -- 筛选获益人群。辅助治疗是另一个需要进一步深入研究的领域，以便能筛选出哪些病人真正能从中获益。所有癌症都如此，辅助治疗真正需要的是哈利波特的魔法帽，魔法学院的孩子们带上魔法帽时就会被告知他们应当住进哪所房子。

在某种程度上，结直肠癌辅助治疗也是如此。如果我们有这样一顶魔法帽，那就应当有四间屋子。一间用于手术就可以治愈的病人，不需要辅助治疗；第二间是需要少量 5-FU 即可治愈的病人；第三间是需要 5-FU+ 奥沙利铂治疗的病人；第四间是无论是否治疗都要进展的病人。

问题是魔法帽并不存在，几乎每个人都会接受化疗，即使那些实际上并不需要化疗也不会从化疗中获益的病人。我们正在努力工作试图通过分子特征进行筛选病人适合住在哪间房子里。这非常重要。Oncotype DX®的效果并不是特别好，现在我们正在评估 ColoPrint®。

ColoPrint微阵列分析是基于 18 基因表达特征来预测手术后 II 期结直肠癌远处复发风险，研究结果发现它在选择 II 期高危病人方面比临床特征更有意义，II 期高危病人包括 T4、穿孔、小于12 个淋巴结和高级别组织类型。

维持治疗 - 简化的化疗。另一个重要主题是维持治疗，有时称作简化化疗。适用于对治疗有反应但因药物副作用不能继续下去的病人。许多研究显示可以给病人一个更低的剂量，癌症一样可以控制，且病人生活质量会更好。

目前存在肝转移切除后应用维持治疗问题。肝转移病人接受手术治疗者正在增加，但缺乏术后治疗标准方案，我们不知道应当进行哪些治疗，现在多种方法尝试应用，其中包括维持治疗，理论依据是肝转移不可治愈性，病人应治疗至进展。我们都觉得应当做点什么，但确实没有任何指南。

治疗高危复发、但术后又没有疾病存在证据的病人需要进行更多的研究，强有力的证据会对这种情况有帮助。

尽管治疗消化道肿瘤已经取得巨大进步，但仍有太多工作需要做。总的来看，消化道肿瘤是最常见也是致死率较高的癌症，回顾已有的研究、投入、对疾病生物学的理解以及获得的成功，似乎仍未到达理想的高度。

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