2014 年即将结束，在过去的一年血液系统恶性肿瘤有哪些研究进展呢？相信你和我一样，非常想知道。MEDSCAPE邀请重量级专家对此进行了盘点，包括疾病诊疗及新药进展等方面。

多发性骨髓瘤（MM）

最近，国际多发性骨髓瘤工作组更新了 MM 的最新定义，这将对临床产生重大影响。诊断 MM 除了必须要有 CRAB 症状（高钙血症、肾衰竭、贫血和骨质破坏），该定义还包括了可以预测早期 CRAB 症状的标记物。

过去我们对 MM 的定义是治疗前患者必须要有 CRAB 症状。但是例如肾功能衰竭和骨质破坏这些症状往往不是很明显，新指南对这方面作了一些调整。临床上如果骨髓浆细胞超过 60%、血清游离轻链比值大于 100 或磁共振影像显示两处或两处以上的病变就可以开始治疗。

在 MM 治疗方面，最近举行的 ASH 会议上，研究人员公布了 ASPIRE 研究 III 临床试验结果，非常喜人。对于复发的 MM，卡非佐米、来那度胺联合地塞米松方案可使患者的无疾病生存期（PFS）提高 6 个月。

麻省总医院多发性骨髓瘤治疗组的 Noopur Raje 医生说：“卡非佐米几年前已经被批准用于硼替佐米耐药的患者，ASPIRE 研究只是验证性临床试验。”

2014 年也有其他几个 MM 的新药正在进行临床试验。武田公司 (Takeda) 的 ixazomib 联合地塞米松、来那度胺治疗 MM 目前正在进行 III 期试验，1/2期数据较好。另外，在今年的 ASCO 会议上，研究人员公布了daratumumab (Genmab) 和 SAR650984(Sanofi) 的 2 期临床试验结果，数据也较好。这两种新药都显示了良好的单药活性。

ASH 会议中，研究人员公布了 daratumumab、地塞米松联合来那度胺治疗复发难治 MM 的 2 期临床试验结果，治疗的应答率超过 80%，目前 daratumumab 已经进入快速审批通道。SAR650984 也不差，在 SAR650984、来那度胺和地塞米松方案治疗复发难治 MM 的临床研究中，患者应答率大约在 65%。

有疗效好的，肯定也有差的。诺华的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂帕比司他（panobinostat）就失败了。根据诺华在 ASCO 公布的研究结果，在 BD 方案（硼替佐米、地塞米松）中加入帕比司他治疗复发难治 MM，患者的 PFS 提高了 4 个月。

大家都以为帕比司他会被批准上市，但因其毒性反应 FDA 却投了反对票。在帕比司他、硼替佐米联合地塞米松方案中，有相当一部分患者出现了严重的胃肠道反应和血小板减少。HDAC 抑制剂联合其他药物疗效如何，目前还不清楚。

急性淋巴细胞白血病（ALL）

今年关于 ALL 最重要的两个新药：一个是安进公司（Amgen）的 blinatumomab，一个是辉瑞公司（Pfizer）的奥英妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin）。其中，blinatumomab 已经被 FDA 批准上市，耗时仅 2 个月。比其预计的审核期足足早了 5 个月之久！

Blinatumomab是一种基于双特异性 T 细胞衔接系统（bispecificT cell engager, BiTE）开发而来的免疫疗法。这种疗法能够通过将肿瘤细胞上的 CD19 蛋白 -- 一种肿瘤细胞通用抗原 -- 呈递给 CD3 蛋白，进而激活免疫系统识别和杀灭肿瘤细胞（CD3 是由免疫系统中的 T 细胞特异表达的）。

在 2 期临床研究中，Blinatumomab 可使复发难治的前 B 期 ALL 患者分子生物学缓解率达 70%。同样地在另一项研究中，MRD（微小残留病）缓解的复发难治 ALL 患者行造血干细胞移植后用 Blinatumomab 免疫治疗，生存期超过 2 年。Blinatumomab 可使 70% 的 MRD 阳性患者转阴。

对于老年 ALL 患者，奥英妥珠单抗联合一线低强度化疗方案完全缓解率可达 96%。对于复发难治 ALL 奥英妥珠单抗也有较好的疗效，一项 2 期临床研究显示总体有效率达 71%。

治疗 ALL 还有一种疗法就是最近比较火的 CAR-T 疗法。这种疗法的基本原理是从癌症患者身上分离出 T 细胞，然后利用基因工程进行改造使其可以识别特定的抗原或蛋白，然后再回输到患者体内。在今年的 ASH 会议上公布了 4 个 1/2 期 CAR-T 疗法试验结果，对于复发难治 ALL，CAR-T 疗法的应答率在 50-90%。

尽管 CAR-T 疗法缓解率很高，但也不是完美的。患者接受 CAR-T 疗法有一个巨大的临床风险就是细胞因子风暴，而且这种缓解率维持的时间似乎没有那么长，还需要更多的临床数据来验证。

急性髓系白血病（AML）

在 ASH 会议上，研究人员报道了 VALOR 研究结果，在阿糖胞苷中加入 vosaroxin(Sunesis) 治疗复发难治 AML 可使患者中位总生存期提高 1.5 个月，老年患者最受益（2 个月）。Sunesis 公司已经向FDA 提出上市申请。

另外，在今年的 ASH 会议研究人员还报道了在标准诱导和巩固化疗方案中加入索拉非尼（sorafenib ）治疗新诊断的 AML≤60 岁患者预后较好。在 SORAML 研究中，研究人员还发现接受索拉非尼治疗的患者比接受安慰剂的患者有较长的无复发生存期和总生存期。

一项今年早期公布的 2 期临床研究结果表明，对于不适宜诱导治疗的 AML 患者，在阿糖泊苷中加入 volasertib (BoehringerIngelheim) 可使患者的应答率大约提高 20%，中位无疾病生存期提高 3 个月。这项研究为预后较差的 AML 患者带来希望，2 期临床研究效果较好，3 期临床研究正在进行。

其他一些治疗 AML 的新药包括：低甲基化药物 SGI-110 和 AG-221，这是一种以异柠檬酸脱氢酶 2（IDH-2）突变蛋白为靶点的药物。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

2014 年慢性淋巴细胞白血病领域最大的新闻就是依鲁替尼和 idelalisib 被批准用于复发的 CLL 患者。这两种药物是首个口服治疗 CLL 靶向激酶抑制剂，它们正在颠覆传统 CLL 治疗方法。复发的 CLL 患者用 ibrutinib 和 idelalisib 治疗应答率都很高，且可延长患者的 PFS，大多数复发患者都会选择其中的一种来治疗。

虽然这两种药物还未被批准用于一线治疗，但基于目前的研究，这两种药物疗效甚佳，相信在不久的将来一定会实现，至少在健康的老年 CLL 患者这两种药物应该会用于一线治疗。

今年 2 月份，依鲁替尼被 FDA 授予用于治疗既往至少接受过一次治疗的 CLL 患者快速审批资格，7 月份被批准上市，用于治疗复发的 CLL 患者，同时包括高危 17p 缺失的 CLL 患者。Idelalisib被批准与利妥昔单抗联合用于治疗复发的 CLL 患者，对于这些患者，单药利妥昔单抗单药可作为其它并发症的合适疗法。

另外，今年 FDA 还批准了奥法木单抗联合瘤可宁治疗初治的 CLL 患者。对于这些患者，以氟达拉滨为基础的方案并不合适。在此之前（2013 年底），FDA 批准了 obinutuzumab 联合瘤可宁治疗初治的 CLL 患者。

CLL 治疗领域，今年还有一个明日之星——AbbVie 公司的新型 Bcl-2 抑制剂 ABT-199。在今年的 ESMO 会议上，研究人员公布了 ABT-199 治疗 CLL 的 1 期临床研究结果。对于多次复发或难治的 CLL 患者，ABT-199 的总体有效率为 80%，高危患者同样也有很高的缓解率。

单药 ABT-199、ABT-199 联合抗 CD20 单抗或ABT-199 联合标准化疗方案的 2/3 期临床研究目前正在进行。根据今年 ASH 公布的结果，ABT-199 联合利妥昔单抗治疗复发难治的 CLL，总体有效率高达 90%，其中30% 完全缓解。

与依鲁替尼和 idelalisib 相比，ABT-199 是一种不同的抑制剂，因此有很多协同的可能性。ABT-199 最令人担忧的是在高肿瘤负荷条件下，可引起肿瘤崩解综合征。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）

2014 年，复发滤泡细胞淋巴瘤患者或许多了一种新的选择——FDA 授予依鲁替尼治疗难治滤泡淋巴瘤（FL）突破性资格。这项批准是基于一项单臂研究，对于难治 FL 患者，这或许是个好消息。

另一个值得注意的是一项 2 期临床研究结果，公布在今年的 ASH 会议上。对于复发难治的套细胞淋巴瘤（MCL，较罕见），单药依鲁替尼治疗可使患者持久缓解，大约三分之一的患者无疾病生存期达 24 个月。

患者对依鲁替尼耐受性较好。其他一些研究结果表明，R-CHOP方案中加入依鲁替尼患者反应较小，且可提高 CD20 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的缓解率，3 期临床研究正在进行。