【基因检测】肿瘤基因检测常见问题五问五答-肿瘤康复乐园

【基因检测】肿瘤基因检测常见问题五问五答

1问：
患者是一个非小细胞肺鳞癌患者，多次化疗，身体已经不能耐受，按照医院的说法是准备一轮接一轮的化疗换，看哪个管用。患者家属希望看能找到靶向药物不，患者曾经盲试过易瑞沙，但是效果不好。

答：
非小细胞肺鳞癌的患者在EGFR基因突变频率比较低，虽然研究表明非小细胞肺鳞癌患者EGFR基因突变，使用相应的TKI药物也是有效的，但EGFR基因突变在鳞癌的频率没有腺癌的高，腺癌的患者可以盲试，有35%以上的概率有效，鳞癌患者不建议盲试。

非小细胞肺鳞癌患者的基因突变比较多的是FGFR1扩增，DDR2突变和PIK3CA突变，晚期患者也见过其他基因突变如CDKN2A等，这些基因突变都是有相应的靶向药物的，因此不建议模仿肺腺癌的治疗措施，而是选择基因检测的方式找到什么突变，再使用相应的靶向药物。

给患者家属解释了不同产品的优劣势，十几个基因，几十个基因和几百个基因的差异。最后患者家属选择使用几百个基因的去检测，原因是晚期患者的基因突变比较多，要不只是检测到药物的敏感性突变，还得看看直接或间接影响药物疗效的基因、耐药基因突变情况，这样才能更好地指导选择药物。当然在我们癌度的爱心补贴下，几百个基因的检测相比几十个基因检测价格差异不是特别大，而且几百个基因的筛查范围更大，能够更有把握找到相应的基因突变。

使用组织样本，还是血液样本，不得不说这是个两难的问题，从基因检测公司和个人来说，都会优先推荐使用组织样本，因为癌细胞就在那里，不会存在测不到的情况，给到患者一份检测报告，基因检测公司也就是完成了义务，但是事情并没有结束。

我记得很清楚的一个例子，那个患者使用新长的病灶测到了基因突变，药物很有效，大部分病灶都被控制了，就是肝部病灶疯长，这就是肿瘤的异质性。因为不是每一个病灶的基因突变都是一样的，组织样本存在取样偏差，这是不可避免的情况。我曾设想如果患者使用外周血，会不会把肝部那个病灶的原因给找到呢。过去的事情不能重复，只是我在推荐使用什么样本时有了更多的考虑，尽量把两种样本的优缺点告知患者和家属，由他们权衡决定。
祝福这个群体，在狡猾的癌魔面前，有了基因检测，可以努力争取更好的可能。

2 问：
患者诊断为非小细胞肺腺癌，检测到KRAS有突变，下一步的靶向药物该如何选择。

答：
KRAS基因突变占非小细胞肺癌（NSCLC）总数的20-30%，肺腺癌较高，肺鳞癌中不常见，KRAS基因突变主要发生在外显子2、3、4上，KRAS基因突变会导致对上游EGFR靶点耐药，即肿瘤细胞增殖信号出现了短路行为。KRAS基因在结直肠癌中突变频率也很高，一般肠癌中使用爱必妥时需要检测KRAS基因的突变情况。

KRAS处于EGFR下游，如果KRAS基因突变，其对结合在EGFR胞外区发挥药效的西妥昔单抗和帕尼单抗会产生抗性。如KRAS密码子12、13发生突变的结直肠癌患者对于西妥昔单抗和帕尼单抗无应答，总体生存率明显低于野生型KRAS患者。

KRAS基因外显子2、3 变异对EGFR TKI 类药物敏感性降低，即吉非替尼、厄洛替尼的效果受限。

目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK。MEK1/2的靶点药物有曲美替尼，司美替尼，MEK162。另外则是安卓健，是台湾的一种提取物，效果不是很确定，有报道说效果较好。

3 问：
患者EGFR蛋白高表达，即免疫组化阳性（3个加号），但是未做基因检测，可否使用易瑞沙或特罗凯。免疫组化显示EGFR阳性是否是使用TKI的有效预测指标？

答：EGFR蛋白高表达是指蛋白还是那个蛋白，结构没有改变，只是数目变多了，这个需要使用爱必妥等抗体药物封住多余EGFR胞外受体。

EGFR基因扩增，一般就意味着EGFR蛋白会有表达高的情况出现，因为DNA的模板多了，基本上蛋白表达就会高。

EGFR突变是指EGFR的某些DNA区域发生了突变，如19外显子缺失，21外显子的置换突变，导致EGFR酪氨酸酶结构域改变，酶活性增强，而易瑞沙等正好与突变的酶活性结构域结合较好，与正常的EGFR蛋白酶结构域结合较弱，起到了靶向治疗的作用。

EGFR的蛋白高表达和EGFR的基因突变是两类不同的突变类型，选择的靶向药物也是不同的。一般大的医院不会推荐免疫组化EGFR阳性的患者使用易瑞沙的。而且研究发现EGFR在DNA水平的扩增其实是TKI耐药的原因。

注：EGFR的过表达在许多肿瘤类型中都可以观察到，用免疫组化（IHC）法检测可以发现超过60%的肺癌患者均存在EGFR过表达，其与较差的预后有关。然而IHC检测EGFR的表达的结果并不能预测TKI的疗效。

BR.21研究中，IHC阳性与IHC阴性患者厄洛替尼的有效率分别为11.3%与3.8%（P=0.10），无统计学意义（参考文献2）；ISEL研究中，IHC阳性与IHC阴性吉非替尼的有效率分别为8.2%与1.5%，亦未体现出明显差异；同样的结果在SATURN研究和IPASS研究中也得到了验证（参考文献3,4）。

有不少患者和家属咨询抽血做基因检测的准确度，是否靠谱等。由于很多患者晚期多处转移，病灶不是很好取，再就是穿刺去组织样本具有一定的创伤性，会引起气胸等并发症。所以抽一管静脉血做基因检测，这不管是从体验上，还是其他方面都引起了患者和家属兴趣。

但是故事刚刚开了个头，随着很多患者交上了那么一大叠钞票，翘首期盼地盼了十几天，得了一个全阴性的报告，也就是推荐的靶向药物是零。那熊熊燃烧的热火顿时被浇了个透心凉。于是一片怀疑声音开始出现，外周血做基因检测是否准确，灵敏度如何？是否靠谱？

首先解释外周血做肿瘤基因检测的原理

原理就是癌细胞在人体内不断地分裂，但是又受到药物、免疫系统的攻击，以及癌细胞之间的竞争等因素，很多癌细胞裂解了，其内容物DNA片段释放到血液里，这个叫循环肿瘤DNA（也叫ctDNA），当然正常的人体细胞也会裂解释放DNA，所以外周血里的DNA碎片一部分是肿瘤细胞裂解的，一部分是正常细胞裂解的，其中肿瘤细胞裂解的DNA占的比例在1%，这个比例是很低的，所以抽外周血做基因检测，如果测序深度在300乘，就不要做了，根本没有什么意义，至少的测序深度要在1000乘。

至于准确率问题，因为采集的一管静脉血，测的是血浆里面的游离DNA（测序深度至少在1000乘），同时会对离心得到的白细胞进行同样的测序（一般测序深度为300乘），白细胞的测序数据会把血浆里正常细胞裂解的DNA片段信息给过滤掉，只去分析肿瘤细胞裂解和释放的DNA片段。所以一般大的基因测序公司抽血给出的基因突变都是靠谱的，确实是来源于肿瘤细胞的。但问题是很多时候，不是每一次都能检测到肿瘤细胞裂解释放的DNA，主要是浓度太低了。

我们继续把故事说下去，外周血里的游离DNA并不是一直存在的，它们会被血液里的DNA酶给降解掉，研究认为4小时就有一半的DNA被降解了。所以血液里的DNA碎片是不断地被生产出来，又不断地被降解。是一个动态的循环过程。这样给出了一个抽血做基因检测的前提调节，患者的肿瘤病灶如果没有进展，比如刚做完手术，病情稳定期，那么血液里是没有肿瘤细胞裂解释放的DNA的，抽血检测也是检测不到的。

4 问：
患者在打化疗时，为何影响了抽血做基因检测？

答：
化疗药物通过抑制DNA合成、复制等机制来杀灭癌细胞的，当然也杀灭正常细胞。当用过很多化疗时，人体内那些活跃代谢的癌细胞都被杀光了，留存的是那些处于休眠期的癌细胞，此时抽血做基因检测，当然也是检测不到好的结果的。

5 问：
患者在使用靶向药物时，是否会影响抽血做基因检测？

答：
原则上是有影响，但不如化疗那么关键，而且靶向药物治疗时，血液里肿瘤的DNA，一部分是自己裂解释放的，另一部分是靶向药物攻击杀灭的癌细胞裂解释放的，所以这两部分癌细胞的DNA检测出来都是有意义的。而且患者也不可能完全空窗期，一个月什么治疗也不使用，就等着基因检测，这也是不现实的。

鉴于以上的原因，抽血做基因检测确实是不容易，不过如果注意了以上的一些问题，对于肺癌、乳腺癌、肠癌等患者，抽血做基因检测的准确率还是很高的。

资料来源癌度康复乐园小编整理发布 (责任编辑：康复乐园)

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